I Spy Science: What are Proteins?

Video in German only.

Proteine sind für alle wichtigen Vorgänge in unserem Körper zuständig. Aber was eigentlich sind Proteine genau? 

Mein Name ist Gustav Oberdorfer und ich forsche am Institut für Biochemie der TU Graz an Proteinen und versuche sie so zu bauen, dass sie bestimmte Aufgaben übernehmen können. Wie schon erwähnt sind Proteine wichtige Steuerinstrumente und für eigentlich alle wichtigen Vorgänge in unseren Zellen zuständig. Sie selbst sind lineare Stränge aus Aminosäuren, also Aminosäureketten. Jede Aminosäure besteht aus einem Kohlenstoffatom in der Mitte und einer Aminogruppe bzw. einer Säuregruppe sowie einer variablen Seitenkette. Es gibt 20 unterschiedliche Seitenketten. Sie wiederum bestimmen die chemischen Eigenschaften der jeweiligen Aminosäure. Die Aminosäurestränge, aus denen Proteine bestehen, sind in Wirklichkeit nicht gerade, sondern falten sich spontan in komplexe, dreidimensionale Strukturen. Jedes Protein erhält so seine ganz eigene Form, die sich aus der Zusammensetzung der Aminosäuren ergibt und genau diese Form bestimmt seine Funktion. 

Manche Proteine besitzen zum Beispiel Taschen, in die andere Moleküle passgenau andocken. Andere wiederum bilden Kanäle, Motoren oder arbeiten als Enzyme, also als biologische Katalysatoren. Wenn wir anhand einer Aminosäure-Sequenz jetzt diese Struktur vorhersagen können, dann eröffnet uns das wunderbare Möglichkeiten, um maßgeschneiderte Proteine herzustellen, die dann zum Beispiel als Impfungen oder etwa zur maßgeschneiderten Krebstherapie eingesetztwerden können. Auch abseits der Medizin gibt es viele Anwendungsmöglichkeiten, speziell im Bereich der biotechnologisch einsetzbaren Enzyme. 

Proteinstrukturen vorherzusagen war noch vor einigen Jahren ein riesengroßes Problem. Es dauerte sehr lange und brachte aufwendige Forschungsarbeit mit sich. Die Methoden, die Strukturen zu analysieren und vorherzusagen, waren schlicht zu ineffizient. Aber dann kam die künstliche Intelligenz und seither sind wir in unserer Forschungscommunity einen unglaublichen Schritt nach vorne gesprungen. Mit Werkzeugen wie AlphaFold oder RosettaFold Diffusion sind wir in der Lage unglaublich gute Designs und Vorhersagen zu maßgeschneiderten Strukturen eines Proteins zu machen, das eine bestimmte Funktion erfüllen soll. Beides übrigens Techniken, für die der Nobelpreis in Chemie imJahr 2024 vergeben wurde. 

Warum sollte man nun Enzyme designen wollen? 

Enzyme beschleunigen chemische Reaktionen Millionen- bis Milliardenfach und arbeiten dabei bei milden Bedingungen,also bei Raumtemperatur, einem neutralen pH-Wert und einem wässrigen Milieu. Das macht sie für Biotechnologie und Umwelt besonders wertvoll. Einige Beispiele, was Enzyme bereits heute leisten oder wohin die Reise geht, sind Plastikabbau. Spezialisierte sogenannte Hydrolasen können Polyester wie PET in ihre Bausteine zerlegen. Ziel des Designs ist, diese Enzyme stabiler, schneller und vielseitiger zu machen, zum Beispiel für gemischte Kunststoffströme oder niedrigere Temperaturen, CO₂-Fixierung und Kreislaufwirtschaft. Darüber hinaus sind sie wichtig, um CO₂ zu fixieren. Man kann hier natürliche Enzyme verbessern oder wieder andere designen, um das CO₂ chemischverwertbar zu machen. Ein wesentlicher Aspekt in der direkten Anwendung von designten Enzymen betrifft auch die Kreislaufwirtschaft, in der man mit maßgeschneiderten und hocheffizienten Enzymen den Aufschluss von Biomasse beschleunigenkann. 

Abbau von Umweltgiften 

Auch im Abbau von Umweltgiften werden diese Art designte Enzyme Anwendung finden. Oxidasen, Peroxidasen, Monooxygenasen oder Dehalogenasen helfen Schadstoffe, Farbstoffeoder halogenierte Verbindungen abzubauen.

Warum Designen statt Finden? 

Warum sollte man dennoch nicht einfach Enzyme aus der Natur verwenden? Natürliche Enzyme sind an die Bedürfnisse der jeweiligen Organismen angepasst, nicht an industrielle oder medizinische Anwendungen. Protein- und Enzymdesign erlauben uns, Eigenschaften gezielt zu verändern. Sie sind aktiver, beinhalten andere Substrate, sind stabiler, toleranter gegenüber Lösungsmitteln und Temperaturen oder haben geringere Nebenreaktionen.

Wie designen wir nun Enzyme? 

Wie designen wir Enzyme nun? Wir folgen dem Prinzip: Struktur verstehen, Funktion planen. Ausgehend von einer Zielreaktion definieren wir, welche chemischen Schritte notwendig sind und wie ein aktives Zentrum diese Schritte stabilisieren kann. Geometrie, chemische Eigenschaften und so weiter. Danach kommt das computergestützte Design unter der Verwendung von spezialisierter Software und KI-Modellen zum Einsatz, um Protein, Architektur und Aminosäure-Anordnung zu entwerfen. Strukturvorhersage-Werkzeuge, zum Beispiel AlphaFold, liefern uns danach plausible Faltungen für designte Aminosäure-Sequenzen undunterstützen das virtuelle Screening von unterschiedlichen Varianten. So erhalten wir neue Sequenzen, die die gewünschte Chemie besser ermöglichen. Das bringt einen weiteren Vorteil. Wenn ein neues Umweltproblem auftaucht, dann können wir gezielt Enzyme designen, statt jahrelang in der Natur zu suchen. Protein-Design, insbesondere das Design von Enzymen, eröffnet uns die Möglichkeit, gezielt Katalysatoren für Gesundheits-, Umwelt- und Industrieaufgaben zu entwickeln. 

Vom Plastikabbau über CO₂-Nutzung bis zu eleganter, grüner Chemie. Das ist der Grund, warum es sich lohnt, Proteine nicht nur zu verstehen, sondern aktiv zu designen.